Холестатический цирроз печени

Холестатический цирроз печени

Цирроз означает потерю функционирующих клеток, их замещение на рубцовую ткань. Билиарный цирроз печени вызывает длительный застой желчи (холестаз). Установлено, что чаще выявляется у женщин зрелого возраста. Итогом разрушения органа становится печеночная недостаточность. В МКБ учитывается в общей группе «фиброзов и циррозов печени» с кодом K74. Заболевание различают на первичное и вторичное.

Статистика распространенности

Первичным билиарным циррозом печени (ПБЦ) в 90% случаев болеют женщины 35–70 лет. Среди взрослого населения распространенность составляет 23–25 на 1000000. Разные данные по территориям и странам объясняются малой доступностью диагностических тестов.

Заболевание выявляется среди членов одной семьи у сестер, близнецов, матерей и дочек. Проведенные исследования показали, что доля семейных случаев билиарного цирроза печени в крупных городах составляет от 1 до 7% от всех случаев первичного заболевания.

Чаще наследование осуществляется по материнской линии дочерям. Важно, что у потомков со второго поколения признаки болезни появляются в более молодом возрасте.

Чем отличается первичный и вторичный цирроз?

Деление билиарного цирроза печени на 2 группы связано с изучением причины возникновения патологических изменений. При первичном процессе пока не удалось выявить точную этиологию заболевания. Установлено, что в желчных протоках длительно бессимптомно протекает воспалительный процесс (холангит).

Происходит разрастание (пролиферация) внутреннего слоя эпителия. Накопление желчных кислот вызывает и поддерживает воспаление в печеночной паренхиме. Вокруг центральных зон долек развивается фиброз.

Один из установленных фактов — обнаружение специфических антител в 95% случаев именно при ПБЦ. Антигенами являются вещества внутренней оболочки митохондрий клеток эпителия. Как оказалось, они не уничтожают клетки, не разрушают протоков, вызывают скопление определенных видов Т-лимфоцитов. Подобный механизм поражения относится к аутоиммунным.

Первичная форма болезни часто сочетается с васкулитами, склеродермией, целиакией, ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом, при которых тоже страдает иммунная система организма и происходит нарушение ее регуляции.

К предрасполагающим факторам относят:

  • наследственную предрасположенность;
  • снижение иммунитета;
  • перенесенные инфекции, особенно вирусные (наиболее вероятно влияние вирусов герпеса и Эпштейна-Барр).

Вторичным называют билиарный цирроз печени с явной причиной. В этих случаях непроходимость протоков вызывается:

  • камнями;
  • опухолью;
  • аномалиями строения;
  • послеоперационными рубцами;
  • отечной поджелудочной железой при панкреатитах;
  • увеличенными лимфоузлами при лимфадените.

Какие изменения происходят в иммунном составе крови больного?

Антимитохондриальные антитела образованы иммуноглобулинами типа М (IgM). Учеными изучены 9 видов антигенов к митохондриальной оболочке, из них:

  • М2 — имеются во всех случаях при первичном билиарном циррозе, считаются патогномоничными (определяющими болезнь);
  • М4 — выявляют при сочетании поражения желчных протоков с аутоиммунным гепатитом;
  • М8 — обнаруживают при тяжелой прогрессирующей форме заболевания;
  • М9 — указывает на раннюю стадию билиарного цирроза.

Кроме антимитохондриальных, при ПБЦ печени обнаруживаются антитела:

  • антинуклеарные к ядрам клеток (20–40% случаев);
  • к белкам гладкой мускулатуры (у половины пациентов);
  • на другие компоненты желчных протоков (60%);
  • к ацетилхолиновому рецептору;
  • антилимфоцитарные;
  • антитиреоидные;
  • антитромбоцитарные;
  • ревматоидный фактор.

Они мало специфичны для диагностики.

Изменения в строении печени

Изучение гистологических признаков позволило выделить четыре стадии в формировании билиарного цирроза. Они более типичны для первичного процесса. Начальная (первая) — в протоках печеночных долек обнаруживают хроническое негнойное воспаление с инфильтратами, начинается разрушение клеток эпителия. За пределы протоков воспаление не переходит.

Вторая — вокруг происходит разрастание рубцовой ткани, увеличивается количество клеток эпителия. Образуются очаги прорастания в печеночную паренхиму. Число проходимых протоков уменьшается.
Третья (фиброзирование) — соединительная ткань из очагов распространяется на все дольки печени. Одновременно развиваются множественные участки воспаления. Растет застой желчи.

Четвертая (собственно цирроз) — большинство протоков отсутствует, выраженный застой желчи, дольки печени замещаются соединительной тканью.

Симптомы билиарного цирроза печени

Клинические проявления первичной и вторичной формы одинаковы. Начальным проявлением заболевания (в первую стадию) пациенты считают потемнение кожи (хотя в действительности патологический процесс начался задолго до этого).

Коричневые пятна появляются сначала на спине в области лопаток, на суставах по разгибательной поверхности, затем на других участках (в 25% случаев). Вызваны нарушенным пигментным обменом и отложением меланина. Наблюдаются изменения, называемые лихенизацией кожи (огрубление, утолщение, более выраженная подчеркнутость рисунка).

Кожный зуд мучает человека в половине случаев несколько месяцев и лет. Больные чаще всего обращаются к дерматологу.

Симптом вызывается накопленными в крови желчными кислотами, они раздражают нервные окончания на коже. Кроме того, в больной печени вырабатываются особые вещества (пруритогены), способствующие кожному зуду.

На веках образуются ксантелазмы (у каждого десятого пациента) — небольшие желтые выступающие образования в виде бляшек из холестерина. Могут локализоваться на коже груди, ладонях, спины, в области разгибательной поверхности локтевых и коленных суставов, на ягодицах.

Возможны боли тупого характера в подреберье справа, чувство тяжести, горечи во рту. Ухудшение пациенты связывают с перееданием жирной пищи, приемом алкоголя. Печень увеличена и умеренно болезненна у 25% пациентов, а селезенка — у 15%.

Желтушность кожи и склер (у 10% пациентов) вызывается сбросом в кровь билирубина. Желтуха у большинства пациентов развивается в течение полугода или двух лет после первого возникновения зуда. У ¼ больных они появляются вместе.

Быстро нарастающая интенсивность желтухи считается неблагоприятным признаком высокой активности процесса. У беременных женщин в третьем триместре зуд и желтушность расцениваются как проявление временного холестаза.

Часто присоединяются: мышечные боли, усталость, слабость. Такие симптомы, как «печеночные ладони» и «сосудистые звездочки» на лице в начальной стадии встречаются редко. Пациенты не обращаются на этом этапе к врачу, стараются лечить себя травами, притираниями. Многие проявления связывают с возрастными или климактерическими нарушениями.

Прогрессирование процесса сопровождается резким усилением симптоматики. Интенсивный зуд кожи не дает заснуть, мучает человека в дневной время, усиливается после теплой ванны. Расчесы нагнаиваются, тело покрывается сыпью. На коже образуются заживающие корочки, белые пятна, похожие на витилиго.

Печень и селезенка увеличиваются до больших размеров, плотные при пальпации. Боли в подреберье справа становятся интенсивными. Из-за выраженной слабости теряется трудоспособность. Недостаток энергии определяется снижением биохимических реакций в печеночной ткани. Ухудшается аппетит, падает вес тела. Возможно повышение температуры.

Нарастание давления в системе портальной вены из-за сдавления рубцовой тканью приводит к расширению вен пищевода и части желудка. Поэтому возможны признаки желудочного кровотечения со рвотой кровью, черным стулом. Кровотечения поддерживаются задержкой синтеза в печени протромбина и веществ системы свертывания.

Изменение процесса пищеварения проявляется в тошноте, рвоте, болях по всему животу, неустойчивом стуле (наклонности к поносам). Вызвано недостаточным поступлением желчи в кишечник.

Нарушенный обмен билирубина вызывает потемнение мочи и изменение цвета кала до светло-серого оттенка.

Авитаминоз — возникает от потери функций печени синтезировать витамины, белки, нарушения усвоения и переработки пищи в кишечнике. Синдром мальабсорбции (нарушенного всасывания) жирорастворимых витаминов вызван атрофией ворсинок тонкого кишечника.

Недостаток витамина D проявляется болями в суставах («билиарный ревматизм»), костях, ребрах, позвоночнике. Редко развивается остеопороз, о котором судят по частым переломам, возникновению трещин в костях на фоне незначительных физических нагрузок. У пациентов разрушаются и выпадают зубы.

Для снижения поступления витамина К типично развитие геморрагического синдрома. Одновременно у пациента могут обнаружить проявление гломерулонефрита, поражение слюнных желез, другие печеночные синдромы.

В 3–4 стадии болезни у пациента проявляются:

  • асцит — переход жидкости в брюшную полость, увеличение живота, расширение подкожных вен вокруг пупка;
  • признаки энцефалопатии — сонливость днем и бессонница ночью, психические изменения, резкое снижение памяти, головные боли.

Синдромы поражения печени

В клинических проявлениях билиарного цирроза печени врачи выделяют ряд синдромов:

  • Синдром Шегрена — выявляется наиболее часто. Образуется в связи с одновременным поражением слезных и слюнных желез, прекращением их функционирования. Проявляется сухостью глаз, ротовой полости, воспалением слюнных желез (паротит).
  • Полигландулярный синдром — иммунные комплексы поражают эндокринные органы. Особенно чувствительна поджелудочная железа. Нарушается выработка инсулина. У женщин прекращается продуцирование половых гормонов, что проявляется в отсутствии менструаций, у мужчин — изменяются вторичные половые признаки, атрофируются яички, возникает импотенция. Наблюдается гипофункции коры надпочечников и гипоталамуса.
  • Легочный синдром — ткань легких теряет воздушность, уплотняются перегородки между ацинусами, образуется фиброз.
Читайте также:  Классификация бактерий по форме клеток

Сочетание с другими аутоиммунными болезнями

Первичный билиарный цирроз имеет одинаковый патогенез с другими аутоиммунными заболеваниями, поэтому в диагностике обращают внимание на сочетание симптомов системного поражения. Наиболее часто проявляется совместно с болезнями соединительной ткани (ревматоидный артрит, красный плоский лишай, дерматомиозит, системная красная волчанка). 4% пациентов больны склеродермией с поражением кожи рук, лица, голеней, сухостью глаз, отсутствием слюны.

У каждого пятого больного имеется аутоиммунный тиреоидит, известны случаи развития диффузного токсического зоба. Атрофия слизистой тощей кишки напоминает целиакию, в сигмовидной и прямой — вызывает язвенный колит. Доказана связь одновременного развития при холестазе аутоиммунной тромбоцитопении, миелита нервных окончаний.

Со стороны почек наблюдается мембранозный гломерулонефрит. Из-за повышенного отложения меди в канальцах формируется канальцевый ацидоз. Обычно присоединяется инфекция с дальнейшими признаками пиелонефрита.

В желчных протоках, кроме аутоиммунного процесса, образуются камни пигментного типа. Они редко вызывают клинику желчекаменной болезни, в общий желчный проток не перемещаются. Важное значение имеет недостаточность поджелудочной железы.

У пациентов мужского пола выявлена связь с раком толстого кишечника, лимфогранулематозом, опухолями предстательной железы и бронхов.

Как проводится диагностика?

В диагностике всегда исключают другие похожие по клиническим проявлениям заболевания печени. Чтобы выявить билиарный цирроз печени необходимо изучить жалобы пациента, выяснить особенности наследственности, провести анализ функционирования печени возможными лабораторными тестами, подключить иммунологические исследования, инструментальные методы.

Оценка лабораторных данных

В общем анализе крови обнаруживают анемию, рост СОЭ, лейкоцитоз, панцитопению в случае развития синдрома гиперспленизма. Анализ мочи показывает повышенное содержание белка, билирубинурию при отсутствии уробилина. Анализ кала дает отрицательный или слабо положительный тест на стеркобилин.

В биохимических исследованиях крови на характерный синдром холестаза указывают:

  • гипербилирубинемия (за счет роста конъюгированной фракции);
  • рост гаммаглобулинов, снижение альбуминовой фракции;
  • увеличенное содержание ферментов (щелочной фосфатазы, глютамилтранспептидазы, аминотрансфераз);
  • повышенная концентрация желчных кислот (особенно литохолевой);
  • нарушенный жировой обмен с измененным соотношением холестерина, фосфолипидов, бета-липопротеинов;
  • рост неэстерифицированных жирных кислот;
  • содержание железа снижено, а меди увеличено.

Изменения могут быть обнаружены при бессимптомном течении. Иммунологические исследования крови при ПБЦ показывают падение общего количества Т-лимфоцитов, повышение содержания иммуноглобулинов типа М, реже растут IgA и IgG, наличие антимитохондриальных антител на ранних стадиях. Иногда обнаруживают в сыворотке антитела к тиреоглобулину, ревматоидный фактора.

Роль инструментального обследования

Среди инструментальных методик признаки билиарного цирроза помогают обнаружить следующие способы диагностики. УЗИ печени и желчевыводящих путей — регистрируется рост размеров печени, отсутствие изменений в крупных протоках желчи. У 1/3 пациентов находят конкременты в желчевыводящих путях.

УЗИ селезенки — типично значительное увеличение размеров органа. Компьютерная и магниторезонансная томография проводится с целью дифференциальной диагностики. Фиброэзофагогастродуоденоскопия — на стадии цирротических изменений в печени видны расширенная венозная сеть желудка и пищевода. Исследование необходимо для установления причины при вторичном билиарном циррозе.

Холангиография — проводится внутривенным введением контрастного вещества (только если содержание билирубина выше нормы в 4 раза). При этом видны внепеченочные желчные протоки, чаще всего без изменений.

Что дает пункционная биопсия печени?

В исследовании гистологической картины главное значение придается выявлению признаков разрушения внутрипеченочных междольковых и септальных проходов. Установление стадии болезни не является основным. Потому что изменения различаются очаговостью, развиваются с разной скоростью на каждом участке.

Четких морфологических отличий между стадиями нет. Наибольшие сложности возникают при сравнении II и III стадии. При бессимптомном течении можно выявить III стадию процесса. Исследование биоптатов в динамике показали, что одна стадия может стабильно держаться в течение многих лет.

Дифференциальная диагностика

Для решения вопроса о назначении лечения билиарного цирроза печени необходимо в первую очередь отличить первичное и вторичное заболевание. Первичный процесс дифференцируют:

  • с склерозирующим холангитом;
  • активным гепатитом с холестазом;
  • лекарственным гепатитом (к выраженному холестазу приводит прием анаболических гормонов, Аминазина, оральных контрацептивов, Метилтестостерона, Хлорпропамида, сульфаниламидов);
  • раком печени и желчевыводящих путей.

Лечение

Пациенту назначается обязательная диета, исключающая алкогольные напитки, любые вещества, раздражающие печень, обладающие наиболее сильным аллергизирующим действием: жирное мясо, жареные и копченые блюда, острые соусы, шоколад, кофе и какао, приправы, цитрусовые, клубнику и землянику, смородину.

Рекомендуется пища, приготовленная варкой, на пару или тушением, тефтели, фрикадельки из мяса, рыбы, овощные запеканки, нежирные супы, молочные изделия, обезжиренный творог, неострый сыр. Яблоки, сливы, груши можно добавлять, если разрешит лечащий врач. Для нормализации оттока желчи наиболее показаны препараты из урсодезоксихолевой кислоты.

Гепатопротекторы (Эссенциале, Карсил, ЛИВ- 52, Фосфоглив, Эсливер, Хофитол, Силимарин, Гепабене) позволяют защитить клетки печени от разрушения, отдалить образование цирроза. Для снятия кожного зуда рекомендуют: антигистаминные средства (мало эффективны), Холестирамин, ультрафиолетовое облучение. С целью восполнения баланса витаминов назначают: витамин D с кальцием, Ретинол или Аевит, Кальцитонин.

Применение кортикостероидов в комбинации с иммунодепрессантами (Азатиоприном, Пеницилламином, Хлорамбуцилом) дает улучшение, но нежелательно из-за активации остеопороза. Циклоспорин А, Метотрексат назначают длительными курсами под контролем негативного действия на почки, комбинируют с Колхицином. При вторичном процессе могут потребоваться антибиотики.

Хирургические методы применяются при первичном билиарном циррозе для обеспечения оттока желчи (трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование) или портокавальное шунтирование с установкой стентов. Метод ненадолго задерживает терминальную стадию болезни.

Доказано, что удалять желчные камни, если они не вызывают острых симптомов, не следует, операцию пациенты переносят плохо. Самое главное вмешательство при этой патологии — трансплантация печени. При вторичной форме показано удаление желчного пузыря для предупреждения застоя желчи.

Осложнения и прогноз

Билиарный цирроз осложняется следующими состояниями:

  • кровотечением из вен пищевода;
  • переломами;
  • печеночной энцефалопатией (встречается редко);
  • холангиокарциномой — перерождением воспаления в раковую опухоль.

У пациенток в 4,4 раза растет вероятность развития рака молочной железы. При первичном циррозе прогноз выживаемости неблагоприятный. Проводимое лечение позволяет продлить жизнь максимально на 15 лет. Летальный исход наступает от кровотечения или печеночной комы.

Выживаемость после пересадки печени в течение пяти лет составляет 60–70%. Состояние заметно улучшается, хотя антитела в крови пациентов остаются, поэтому в ¼ случаев процесс рецидивирует и необходима повторная операция.

Первичная форма билиарного цирроза печени пока относится к неизлечимым болезням. Применяемые варианты лечения не подтверждают на практике ожидаемую эффективность. Пациентов следует выявлять на ранних этапах, особенно из групп риска и начинать лечение в доклинической стадии болезни.

Первичный билиарный цирроз печени – хронический прогрессирующий деструктивно-воспалительный процесс аутоиммунного генеза, поражающий внутрипеченочные желчные протоки и приводящий к развитию холестаза и цирроза. Первичный билиарный цирроз печени проявляется слабостью, кожным зудом, болью в правом подреберье, гепатомегалией, ксантелазмами, желтухой. Диагностика включает исследование уровня печеночных ферментов, холестерина, антимитохондриальных антител (АМА), IgM, IgG, морфологическое исследование биоптата печени. Лечение первичного билиарного цирроза печени требует проведения иммуносупрессивной, противовоспалительной, антифибротической терапии, приема желчных кислот.

Общие сведения

Первичный билиарный цирроз печени развивается преимущественно у женщин (соотношение заболевших женщин и мужчин 10:6), средний возраст пациентов составляет 40-60 лет. В отличие от вторичного билиарного цирроза печени, при котором имеет место обструкция внепеченочных желчных протоков, первичный билиарный цирроз протекает с постепенным разрушением внутрипеченочных междольковых и септальных желчных протоков. Это сопровождается нарушением желчевыделения и задержкой токсических продуктов в печени, приводя к прогрессирующему снижению функциональных резервов органа, фиброзу, циррозу и печеночной недостаточности.

Причины первичного билиарного цирроза печени

Этиология первичного билиарного цирроза печени неясна. Заболевание часто носит семейный характер. Отмеченная связь между развитием первичного билиарного цирроза печени и антигенами гистосовместимости (DR2DR3, DR4, В8), характерными для патологии аутоиммунного характера. Данные факторы указывают на иммуногенетическую составляющую заболевания, обусловливающую наследственную предрасположенность.

Первичный билиарный цирроз печени протекает с системным поражением эндокринных и экзокринных желез, почек, сосудов и довольно часто сочетается с сахарным диабетом, гломерулонефритом, васкулитом, синдромом Шегрена, склеродермией, тиреоидитом Хашимото, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, дерматомиозитом, целиакией, миастенией, саркоидозом. Поэтому первичный билиарный цирроз печени находится в фокусе внимания не только гастроэнтерологии, но и ревматологии.

Читайте также:  Отравление настойкой боярышника в иркутске

В развитии первичного билиарного цирроза печени не исключается пусковая роль бактериальных агентов и гормональных факторов, инициирующих иммунные реакции.

Стадии первичного билиарного цирроза печени

В соответствии с происходящими гистологическими изменениями выделяют 4 стадии первичного билиарного цирроза печени: дуктальную (стадию хронического негнойного деструктивного холангита), дуктуллярную (стадию пролиферации внутрипеченочных протоков и перидуктального фиброза), стадию фиброза стромы и стадию цирроза.

Дуктальная стадия перевичного билиарного цирроза печени протекает с явлениями воспаления и деструкции междольковых и септальных желчных протоков. Микроскопическая картина характеризуется расширением портальных трактов, их инфильтрацией лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами. Поражение ограничено портальными трактами и не распространяется на паренхиму; признаки холестаза отсутствуют.

В дуктуллярной стадии, соответствующей пролиферации холангиол и перидуктальному фиброзу, отмечается распространение лимфоплазмоцитарной инфильтрации в окружающую паренхиму, снижение числа функционирующих внутрипеченочных протоков.

В стадии фиброза стромы на фоне воспаления и инфильтрации печеночной паренхимы отмечается появление соединительнотканных тяжей, соединяющих портальные тракты, прогрессирующая редукция желчных протоков, усиление холестаза. Происходит некроз гепатоцитов, нарастают явления фиброза в портальных трактах.

В четвертой стадии развивается развернутая морфологическая картина цирроза печени.

Симптомы первичного билиарного цирроза печени

Течение первичного билиарного цирроза печени может быть бессимптомным, медленным и быстропрогрессирующим. При бессимптомном течении заболевание обнаруживается на основании изменений лабораторных показателей – повышения активности щелочной фосфатазы, увеличения уровня холестерина, выявления АМА.

Наиболее типичным клиническим проявлением первичного билиарного цирроза печени служит кожный зуд, который предшествует появлению желтушного окрашивания склер и кожи. Кожный зуд может беспокоить в течение нескольких месяцев или лет, поэтому часто пациенты все это время безуспешно лечатся у дерматолога. Беспокоящий зуд приводит к множественным расчесам кожи спины, рук и ног. Желтуха обычно развивается спустя 6 месяцев-1,5 года после начала кожного зуда. У пациентов с первичным билиарным циррозом отмечаются боли в правом подреберье, гепатомегалия (селезенка чаще всего не увеличена).

Гиперхолестеринемия довольно рано приводит к появлению на коже ксантом и ксантелазм. К кожным проявлениям первичного билиарного цирроза печени также относят сосудистые звездочки, «печеночные» ладони, пальмарную эритему. Иногда развиваются кератоконъюнктивит, артралгии, миалгии, парестезии конечностей, периферическая полиневропатия, изменение формы пальцев по типу «барабанных палочек».

В развернутой стадии первичного билиарного цирроза печени появляется субфебрилитет, нарастает желтуха, ухудшение самочувствия, истощение. Прогрессирующий холестаз вызывает диспепсические расстройства – диарею, стеаторею. Осложнениями первичного билиарного цирроза печени могут служить желчнокаменная болезнь, язвы 12-перстной кишки, холангиокарциномы.

В поздней стадии развивается остеопороз, остеомаляция, патологические переломы, геморрагический синдром, варикозное расширение вен пищевода. Гибель пациентов наступает от печеночноклеточной недостаточности, которая может провоцироваться портальной гипертензией, желудочно-кишечными кровотечениями, асицтом.

Диагностика первичного билиарного цирроза печени

Ранними диагностическими критериями первичного билиарного цирроза печени служат изменения биохимических показателей крови. При исследовании печеночных проб отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, уровня билирубина, аминотрансфераз, рост концентрации желчных кислот. Характерно увеличение содержания меди и снижение уровня железа в сыворотке крови. Уже на ранних стадиях определяется гиперлипидемия – увеличение уровня холестерина, фосфолипидов, b-липопротеидов. Определяющее значение имеет выявление титра антимитохондриальных антител выше 1:40, повышение уровня IgM и IgG.

По данным УЗИ печени и МРТ печени внепеченочные желчные протоки не изменены. Для подтверждения первичного билиарного цирроза показано проведение биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата.

Первичный билиарный цирроз печени дифференцируют от заболеваний, протекающих с обструкцией гепетобилиарного тракта и холестазом: стриктурами, опухолями печени, конкрементами, склерозирующим холангитом, аутоиммунным гепатитом, карциномой внутрипеченочных протоков, хроническим вирусным гепатитом С и др. В ряде случаев с целью дифференциальной диагностики прибегают к проведению ультрасонографии желчных путей, гепатобилисцинтиграфии, чрескожной чреспеченочной холангиографии, ретроградной холангиографии.

Лечение первичного билиарного цирроза печени

Терапия первичного билиарного цирроза печени включает назначение иммуносупрессивных, противовоспалительных, антифибротических препаратов, желчных кислот. Диета при первичном билиарном циррозе печени требует достаточного употребления белка, поддержания необходимой калорийности пищи, ограничения жиров.

К препаратам патогенетической терапии относятся глюкокортикостероиды (будесонид), цитостатики (метотрексат), колхицин, циклоспорин А, урсодезоксихолевая кислота. Длительный и комплексный прием препаратов позволяет улучшить биохимические показатели крови, замедлить прогрессирование морфологических изменений, развитие портальной гипертензии и цирроза.

Симптоматическая терапия первичного билиарного цирроза печени включает мероприятия, направленные на уменьшение кожного зуда (УФО, седативные препараты), потери костной массы (прим витамина D, препаратов кальция) и др. При рефрактерных к основной терапии формах первичного билиарного цирроза показана как можно более ранняя трансплантация печени.

Прогноз первичного билиарного цирроза печени

При бессимптомном течении первичного билиарного цирроза печени продолжительность жизни составляет 15-20 и более лет. Прогноз у пациентов с клиническими проявлениями значительно хуже – гибель от печеночной недостаточности наступает примерно в течение 7-8 лет. Значительно отягощает течение первичного билиарного цирроза печени развитие асцита, варикозного расширения вен пищевода, остеомаляции, геморрагического синдрома.

После трансплантации печени вероятность рецидива первичного билиарного цирроза достигает 15-30%.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

— Мы переходим к следующей теме. Профессор Елена Станиславовна Вьючнова сделает сообщение «Основные принципы медикаментозной терапии холестатического синдрома при циррозе печени».

Елена Станиславовна Вьючнова, профессор:

— Разрешите мне вкратце доложить о новых исследованиях, которые проведены в этом вопросе.

Цирроз печени – это понятие анатомическое. Под термином цирроза печени мы понимаем прогрессирующий диффузный процесс, развивающийся вследствие некроза гепатоцитов. Он характеризуется фиброзом с нарушением архитектоники печени, формированием узлов регенерации, сосудистых анастомозов вне- и внутрипеченочных шунтов.

Само по себе это заболевание является полиэтиологическим. Как правило, оно развивается в исходе вирусного, алкогольного, лекарственного, аутоиммунного или неалкогольного поражения печени. Когда на фоне токсического, инфекционного или другого повреждающего фактора появляются элементы воспаления, приводящие к деструкции ткани печени.

Такие длительно действующие воспалительные деструктивные процессы нередко сопровождаются развитием вторичного холестатического синдрома. Он потенцирует прогрессирование повреждения печени, деструкции ткани и так далее.

Кроме того, существуют среди этиологических факторов и отдельные агенты, которые действуют непосредственно на эпителии желчных протоков, канальцев, приводя к развитию дуктопении, атрезии или гипоплазии протоков. Это можно определить как первичный холестатический синдром.

Холестатический синдром – это комплекс клинических признаков, возникающих вследствие нарушения синтеза, секреции и/или оттока на различных участках от гепатоцита, мембраны гепатоцита до большого дуоденального сосочка (БДС) двенадцатиперстной кишки.

Существует определенная четкая морфологическая связь между развитием цирроза печени и проявлениями холестаза. Нарушение дольковой архитектоники печени, уменьшение массы функционирующей паренхимы, дистрофические изменения гепатоцитов с нарушением их функций приводят к изменению желчи, синтеза желчи в гепатоцитах и проявлению отечного воспалительного синдрома. Он приводит к нарушению оттока и выведению такой желчи.

Все это приводит к развитию внутрипеченочного холестаза, который часто сопровождает цирроз печени. Морфологически можно различать канальцевый (в виде деструкции и исчезновения канальцев) или гепатоциллюлярный (накопление компонентов желчи в гепатоцитах с дальнейшим нарушением синтеза этой желчи, транспорта компонентов желчи внутри клетки).

Итогом всего этого является пролиферация желчных протоков, некрозы биллиарного типа и формирование фиброза портальных трактов. Иногда на фоне цирроза печени развивается холестатический синдром. Но нередко и сам холестатический синдром служит причиной развития фиброза печени.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности. Клинические проявления этого синдрома:

Они характеризуются лабораторными признаками. Имеют четкую связь с формированием холестаза, который характеризуется повышением желчных кислот, гипербилирубинемией, повышением щелочной фосфотазы и гамма-глутамил-транс-пептидазы (ГГТП).

Клинические признаки холестаза очень хорошо видны в основном на более прогрессирующих стадиях этого синдрома, когда появляются зуд и желтушность кожи. Длительное течение холестаза приводит к формированию желтухи. Длительное время холестаз может оставаться невидимым и определяться только по его биохимическим маркерам. Даже слабость, которую проявляют пациенты с активным гепатитом и циррозом печени, не всегда характерна для ранних проявлений холестаза.

Присоединяются элементы нарушения внутрикишечного всасывания – синдрома мальабсорбции. Неустойчивый стул и вздутие живота. Похудание в связи с нарушением процесса всасывания.

Читайте также:  Гидроцеле справа мкб 10

При осмотре определяется желтуха, которая сопровождается видимыми расчесами на коже. Следующим элементом осмотра таких пациентов являются такие маркеры как ксантомы и ксантелазмы, пигментация кожи. Повышенная кровоточивость слизистых вследствие нарушения всасывания жирорастворимых витаминов. Гепатомегалия, стул вязкий, ахоличный при его осмотре.

Клиническими лабораторными данными холестаза является, в первую очередь, повышение внутрипеченочных сывороточных маркеров холестаза. Таких как ГГТП, щелочная фосфотаза, 5-нуклеотидаза, лейцитаминопептидаза. При более высоком развитии этого процесса присоединение и накопление билирубина в клетках печени и крови. Тогда уже проявление желтухи. Это повышение билирубина (его прямой фракции), повышение холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛНП), дальнейшее изменение липидных нарушений, появление в моче желчных пигментов, уробилина.

При объективных инструментальных методах диагностики, к сожалению, диагностировать внутрипеченочный холестаз довольно трудно. Но внепеченочные проявления обструктивного холестаза помогут нам исключить его в рамках дифференциально-диагностического поиска.

При обструктивном внепеченочном холестазе отмечаются изменения видимых желчных протоков при этих методиках (диаметр, форма, деструкция). При внепеченочном холестазе, как правило, только биопсия печени позволяет нам выявить критерии изменения внутрипеченочных каникул дуктул и канальцев.

Клеточные механизмы холестаза происходят на фоне нарушения, повреждения клеточных мембран и мембран внутриклеточных структур. Они приводят к нарушению транспортных систем. Сначала синусоидальной мембраны. В дальнейшем и канальцевой мембраны.

Белки-переносчики, которые ответственных за перенос фосфолипидов, лекарственных средств, желчных кислот или органических неонов, холестерина и билирубина довольно легко подвергаются изменению, дезактивации в результате повреждения и нарушения функции гепатоцита. При этом страдает Na-K-АТФаза – основной транспортный фермент, участвующий в регуляции работы и транспорта этих активных веществ и в регуляции работы самих структур гепатоцита.

Поврежденные мембраны вызывают ингибирование Na-K-АТФазы, транспортных белков, приводя в последующем к нарушению характера желчи, к накоплению токсичных гидрофобных желчных кислот и дальнейшему повреждению эпителия желчных канальцев с формированием холестаза.

Цели и задачи лечения цирроза печени и холестаза. Имеется общая для них цель – продлить жизнь больного и улучшить по возможности качество его жизни. Особенно, когда это качество нарушается такими симптомами как выраженная слабость или кожный зуд.

Самым главным лечением является использование этиотропных средств, которые позволяют устранить воздействие этиологического фактора на формирование холестаза, восстановить отток желчи, устранив обструкцию желчных протоков. Это не всегда возможно в условиях уже развившегося цирроза печени. Патогенетическая терапия, направленная на уменьшение прогрессирования фиброза, цирроза печени, может и должна быть рассмотрена у таких пациентов.

В патогенетических направлениях мы отмечаем общность в лечении цирроза печени и холестаза. При лечении цирроза явным является уменьшение фиброгенеза. Уменьшить активацию апоптоза, который продолжает активироваться на фоне токсичных желчных кислот. Уменьшить интоксикацию. По возможности разрешить холестаз. Улучшить защиту клеток, нормализуя проницаемость клеточных мембран.

Симптоматическое лечение. В некоторых случаях помогают препараты патогенетического действия. Особенно в купировании кожного зуда и уменьшении слабости, кровоточивости, нормализации всасывания на фоне жирорастворимых витаминов.

Таким патогенетическим средством лечения внутрипеченочного холестаза является «Урсодезоксихолевая кислота» ("Ursodeoxycholic acid"). Она по многочисленным исследованиям приводит к уменьшению проявлений холестаза, желтухи, цитолиза, характеризуемого печеночными ферментами. Также снижает частоту развития гепатоциллюлярной пацитомы у больных с циррозом печени в исходе вирусного гепатита С.

Урсодезоксихолевая кислота является желчной кислотой, которая содержится в нашем организме в малом количестве. Около 3% от общего пола желчных кислот. Она обладает определенными положительными свойствами. Является гидрофильной, нетоксичной, с низкой способностью к образованию мицелл. Поступая через желчный пузырь в кишечник, происходит деконьюгация желчных кислот (хенодезоксихолиевой кислоты) с помощью бактериального окисления. Получение 3?-гидрокси-7-кето-литохолиевой кислоты, являющейся предшественником третичной урсодезоксихоливой кислоты.

Механизмы действия урсодезоксихоливой кислоты известны нам более 50-ти лет. Урсодезоксихолиевая кислота стала активно применяться в клинической практике. Это антихолестатическое действие, направленное на снижение концентрации гидрофобных желчных кислот, увеличение выведения токсичных желчных кислот в кишечник. Уменьшение их всасывания в кишечнике за счет конкурентного ингибирования урсодезоксихоливой кислоты и уменьшения влияния токсичных желчных кислот в клетки.

Таким образом, постепенно накапливаясь и вытесняя токсичные желчные кислоты из желчи в желчном пузыре, пул ее составляет гораздо выше в общем объеме желчи. Желчные кислоты начинают проявлять эффекты нетоксичной полярной урсодезоксихоливой кислоты.

Желчные кислоты являются довольно токсичными. Они обладают прямым цитотоксичным эффектом. Повреждают мембраны и митохондрии гепатоцитов, которые играют основную роль в митохондриальном дыхании и защите гепатоцитов. Уменьшают синтез АТФ в клетке. Повышают концентрацию ионов кальция в клетке, что стимулирует синтез Ca-зависимых гидролаз. Активируют апоптоз гепатоцитов. Запускают фибробласты, активируют фиброгенез. Индуцируют экспрессию HLA I класса гепатоцитов и II класса эпителий желчных протоков.

Постепенно были установлены и изучены некоторые дополнительные клинические и терапевтические эффекты у этой группы препаратов. Это мембраностабилизирующее действие. Урсодезоксихоливая кислота образует нетоксичные смешанные мицеллы, когда соединяет токсичные желчные кислоты фосфолипиды. Предупреждая о повреждающем действии на мембраны и клетки, образующиеся двойные молекулы, встраиваются в фосфолипидный биослой мембраны. Тем самым опосредованно оказывая защитные действия на мембрану гепатоцитов, улучшая всасывание транспортных белков.

Таким образом, стабилизируют структуру мембран гепатоцитов. Защищают клетки от дальнейшего повреждающего действия эндо- и экзотоксинов.

Подавление активности апоптоза также сейчас изучается у этих препаратов. Снижая содержание и активность токсичных жирных кислот, урсодезоксихоливая кислота снижает концентрацию ионов кальция в клетках, уменьшает проницаемость мембран и митохондрий, предотвращает выход цитохрома С из клетки. Уменьшает активность апоптоза.

Замечены эффекты урсодезоксихоливой кислоты в замедлении прогресса фиброза печени. Эти процессы продолжают изучаться. Урсодезоксихоливая кислота, снижая освобождение цитохрома С, щелочной фосфотазы и лактатдегидрогеназы, подавляет активность звезчатых клеток (фибробластов) и перисинусоидальное коллагенообразование.

Не до конца еще изучены эффекты иммуномоделирующего действия. Но отмечено, что урсодезоксихоливая кислота, уменьшая экспрессию антигенов гистосовместимости I класса на гепатоцитах и II класса на холангиоцитах, ингибирует образование цитотоксичных лимфоцитов и провоспалительных цитокинов. Уменьшает влияние иммунокомпетентных иммуноглобулинов на клетки печени, особенно класса М.

Кроме всего прочего, ингибирует глюкокортикостероидные рецепторы, способствуя их перемещению внутри клетки, внутри ядра клетки для активации процессов транскрипции. Подавляя, таким образом, иммунные реакции против клеток печени и желчных протоков, снижает аутоиммунное воспаление.

На нашей кафедре мы изучали опыт использования урсодезоксихоливой кислоты среди врачей, практикующих в гастроэнтерологическом отделении. Провели ретроспективный анализ 408-ми историй болезни за последние 5 лет пациентов с циррозом печени с холестатическим синдромом.

Не так часто в последние годы врачи стационаров назначали урсодезоксихоливую кислоту. Она назначалась лишь в 55% случаев. Мы оценивали динамику данных осмотров, биохимических показателей холестаза и цитолиза. Истории, которые велись недобросовестно, нами исключались из оценки анализа.

Результаты и выводы этого ретроспективного анализа позволили заключить, что уменьшение проявлений холестаза, цитолиза и желтухи достоверно отмечалось у пациентов почти всех этиологических факторов. В исходе вирусных гепатитов и в злоупотреблении алкоголем и криптогенных циррозов печени. Но данных о регрессии и уменьшении проявлений фиброза печени по данным этих историй болезни нами получено не было. Такой достоверной разницы мы не отметили.

Можно сделать вывод, что использование в терапии урсодезоксихоливой кислоты у пациентов с циррозом печени уменьшает проявления холестатического внутрипеченочного синдрома (если есть, внепеченочного синдрома). Однако не влияет на уменьшение проявлений печеночно-клеточной недостаточности.

Препараты урсодезоксихоливой кислоты включены в стандарты терапии, утвержденные Минздравом. Рекомендованы при многих заболеваниях печени, сопровождающихся внепеченочным и внтурипеченочным холестазом.

В заключение хотелось бы отметить особенности фармакогенетики этих препаратов. Препараты урсодезоксихоливой кислоты – это кристаллы в кислотной форме. Форма слаборастворима при рН меньше 7-ми. Для более продуктивной мицеллизации нетоксичных мицелл рН оптимально считается около 8-ми единиц.

Растворение осуществляется посредством солюбилизации в смешанных мицеллах других желчных кислот. Препарат активнее и эффективнее действует, когда он принимается вместе с пищей.

Абсорбируется он за счет пассивной неионной диффузии в подвздошной кишке и захватывается печенью около 50%.

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector